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Dacomitinib versus placebo nel tumore del polmone non-a-piccole cellule avanzato o metastatico pretrattato

Dacomitinib è un inibitore irreversibile pan-HER tirosin-chinasi con evidenza preclinica e clinica di attività nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule.
Lo studio BR.26 ha valutato se Dacomitinib fosse in grado di migliorare la sopravvivenza complessiva nei pazienti pesantemente pretrattati affetti da questa patologia.

Nello studio in doppio cieco, randomizzato, di fase 3, controllato con placebo, sono stati arruolati adulti ( età a partire da 18 anni ) con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato o metastatico da 75 Centri in 12 Paesi.
I pazienti eleggibili avevano ricevuto fino a tre precedenti linee di chemioterapia e Gefitinib oppure Erlotinib e avevano malattia valutabile ( RECIST 1.1 ) e campioni di tessuto tumorale per gli studi traslazionali.

I pazienti sono stati stratificati in base a Centro, performance status, uso di tabacco, migliore risposta a precedenti inibitori EGFR tirosin-chinasi, perdita di peso nei 3 mesi precedenti ed etnia; sono stati poi assegnati in modo casuale a Dacomitinib orale 45 mg una volta al giorno oppure placebo.
Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat; gli esiti secondari comprendevano la sopravvivenza globale in sottogruppi molecolari predefiniti, la sopravvivenza libera da progressione, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta oggettiva, la sicurezza e la qualità di vita.

Lo studio è stato completato, anche se il follow-up è in corso per i pazienti in trattamento.

Tra il 2009 e il 2013, sono stati assegnati in modo casuale 480 pazienti a Dacomitinib e 240 pazienti a placebo.

All’ultima analisi ( gennaio 2014 ), il follow-up medio è stato di 23.4 mesi per i pazienti nel gruppo Dacomitinib e di 24.4 mesi per quelli nel gruppo placebo.

Dacomitinib non ha migliorato la sopravvivenza globale rispetto al placebo ( media 6.83 mesi per Dacomitinib vs 6.31 mesi per il placebo; hazard ratio, HR=1.00; P=0.506 ).

Tuttavia, i pazienti nel gruppo Dacomitinib hanno presentato una più lunga sopravvivenza libera da progressione rispetto a quelli nel gruppo placebo ( media 2.66 mesi vs 1.38 mesi, rispettivamente; HR=0.66; P minore di 0.0001 ), e una percentuale significativamente superiore di pazienti nel gruppo Dacomitinb ha raggiunto una risposta oggettiva rispetto al gruppo placebo ( 34 pazienti su 480, 7%, vs 3 pazienti su 240, 1%, rispettivamente; P=0.001 ).

Rispetto al placebo, l'effetto di Dacomitinib sulla sopravvivenza globale è sembrato simile nei pazienti con tumori positivi a mutazioni EGFR ( HR=0.98 ) e tumori EGFR wild-type ( HR=0.93; P interazione=0.69 ).
Tuttavia, sono state notate differenze qualitative nell’effetto di Dacomitinib sulla sopravvivenza globale per i pazienti con tumori positivi per mutazioni KRAS ( HR=2.10 ) e pazienti con tumori KRAS wild-type ( HR=0.79; P interazione=0.08 ).

Rispetto al placebo, i pazienti assegnati a Dacomitinib hanno presentato un tempo significativamente più lungo fino al peggioramento della tosse ( P minore di 0.0001 ), dispnea ( P=0.049 ) e dolore ( P=0.041 ). 185 pazienti su 477 ( 39% ) che hanno ricevuto Dacomitinib e 86 pazienti su 239 ( 36% ) trattati con placebo hanno presentato eventi avversi gravi.
I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati diarrea ( 59 pazienti con Dacomitinib, 12%, vs nessuno nel gruppo controllo ), rash acneiforme ( 48, 10%, vs 1, inferiore a 1% ), mucosite orale ( 16, 3%, vs nessuno ) e affaticamento ( 13, 3%, vs 4, 2% ).

Dacomitinib non ha aumentato la sopravvivenza globale e non può essere raccomandato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato precedentemente trattati con chemioterapia e un inibitore delle tirosin-chinasi di EGFR. ( Xagena2014 )

Ellis PM et al, Lancet 2014;15:1379-1388

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